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4月11日杭州、4月25日成都-李永康-药品技术转移、工艺验证和清洁验证实用技术提升
4月12日南京四大咖答疑-《eCTD技术规范》和《eCTD验证标准》最新法规要求解读
条-年版GMP疑难问题解答（上篇）
条-年版GMP疑难问题解答（中篇）
问题：口服制剂（如软胶囊）、外用软膏（一般外用)改变辅料供应商，除做三批小样评估、三批验证外,是否还安排做六个月的加速稳定性试验？
答：虽然目前注册没有相关要求，但是企业应该根据辅料在产品处方中的作用和影响程度进行评估。如果改变辅料的供应商可能影响到产品的效期，如：防腐剂，那么需要考虑进行加速稳定性考察。
问题：改变原辅料要经注册批准，需提供三批稳定性资料，批准后还需三个批次的质量评估吗？
答：需要。改变原料、主要辅料供应商应进行三批生产工艺的再验证。
点评：如果提供稳定性数据的注册批的生产规模与后续商业批的生产规模一致.无需另行稳定性考察。但应注意，不应遗漏年度的持续稳定性考察。
问题：原料药工艺变更，经验证和持续稳定性考察，不影响产品质量，是否需要经药监部门批准或备案？验证产品是否可以上市销售？
答：已注册批准的原料药工艺变更，相关规定有要求的，需要经药监部门批准或备案。验证产品可以在工艺变更经药监部门批准或备案后，上市销售。
问题：产品发生重大变更时，是否一定要等到稳定性考察结束后才能上市？
答：重大变更，应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估，需要补充申请或备案的，应在取得备案或药品注册补充申请批件以后，才可以上市。不需要补充申请或备案的，应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估后，才可以上市。对变更实施后生产的至少三个批次药品进行持续稳定性考察。
问题：此条款所描述的变更是否包括物料/包材产变更、包装生产线变更？是否都需要进行最初执行的三个批次的产品评估？
答：API(活性成分）、内包材、重要辅料的产地变更，生产工艺、主要生产设备（包括包装生产线）变更，都应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估，并进行持续稳定性考察。
问题：有重大变更时需要进行加速实验，注册三批产品还需要做持续性、稳定性实验吗？
答：注册三批产品已做长期稳定性、试验，不需要对这三批再做持续性、稳定性考察。重大变更影响产品的有效期时，需要进行加速和长期试验。
问题：不管原料药还是制剂，改变主要物料供应商（原料、主要辅料或内包材）都需要做工艺验证和稳定性考察吗？
答：不管原料药还是制剂，改变主要物料供应商（原料或内包材）都需要做工艺验证和稳定性考察；改变内包材供应商可仅作包装验证，再考察稳定性。根据包装的用途，必要时做内包材与药品的相容性试验。
点评：对于主要物料供应商的改变应考虑变化后的物料与原物料的生产工艺是否相同，是否存在新的杂质，是否影响企业自身的工艺和产品质量。而且应考虑这些变化带来的新杂质，现有的控制手段和分析方法是否能控制而且能被检查出来。
企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。
问题：偏差处理，警戒限度和纠偏限度的设定如何进行？
答：一般情况下选择平均值士±3SD或±2SD，视具体项目而定，或依据历史数据确定。
点评：纠偏限度是指系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。纠偏限度一般是根据法定标准或验证等方式确定的关键参数或预先设定的工艺参数。
警戒线是指系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。警戒线的确立是基于统计学原理。常用的方法是以一个周期（一般为一年）的历史数据（数据量应大于25),或以最近的连续不少于25个数据的平均值加减2倍或3倍σ确定出上控制限（UCL)和下控制限（LCL),对于远低于纠偏限的重要参数可依据参数的历史数据自行合理设置。
4月18日长沙-基于WHO指南、ISO的制药厂洁净公用系统验证/确认
问题：对于口服固体制剂，如果已对中控进行严格的3σ控制及常偏差调查是否还需对最终制剂的实验室测试结果进行严格的3σ控制及偏差调查？
答：如果原因明确，实验室无需调查。如果原因不明确，偏差调查一定要进行。利用中控结果代替成品结果一定以科学合理的验证为基础，完备的验证数据做支持。有相应的风险分析、风险评估、风险控制。
任何偏差都应当评估其对产品质最的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差)，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对渉及重大偏差的产品进行稳定性考察。
问题：第五节.偏差处理，是否偏差不关闭，涉及的产品就不能放行？
答：偏差批次产品放行前必须完成以下工作：
1)根本原因调查清楚；
2)根据根本原因已经制定了纠正和预防措施；
3)产品质量影响评估已经完成。由于有些预防措施需要较长时间才能完成，所以在产品放行前偏差不一定必须关闭。
点评：如果偏差调查原因明确，而且可以采取有效措施消除影响，控制产品质量，偏差来关闭前产品可以释放。
问题：OOS包括检验人员个人原因，比如：操作不规范引起的结果超标，需要调查吗？
答：需要。
任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。
企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
问题：收率与标准规定相比，下降较大，需要做偏差调查吗？偏差处理需附在批记录上吗？
答：需要调查，而且要执行偏差处理流程，偏差事件编号要记录在批记录上。
企业应当建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施。调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。纠正措施和预防措施系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺。
问题：纠正预防措施必须建立单独的SOP吗?
答：需要。
点评：纠正预防措施作为质量体系的重要组成部分，应建立单独的SOP，对偏差的处理规范化、流程化，使偏差能得到正确的处理。
问题：条款中提及“改进产品和工艺”，根据相应规定，企业必须按注册的工艺组织生产，但在实际生产过程中，有许多新技术，同时面临标准提高，新增检查项目，以及一些历史原因，不可避免需要或多或少的变动，通常企业不知如何应对。
答：应按变更、验证、注册、备案等体系要求控制并符合相应的法规要求。
企业应当建立实施纠正和预防措施的操作规程，内容至少包括：
(―)对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势以及其他来源的质量数据进行分析，确定已有和潜在的质量问题。必要时，应当采用适当的统计学方法；
(二）调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因：
(三）确定所需采取的纠正和预防措施，防止问题的再次发生；
(四）评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性；
(五）对实施纠正和预防措施过程中所有发生的变更应当予以记录；
(六）确保相关信息已传递到质量授权人和预防问题再次发生的直接负责人；
(七）确保相关信息及其纠正和预防措施已通过高管理人员的评审。
问题：请问CAPA(CorrectiveActionandPrecautionAction，制定纠正预防措施）在什么情况下使用，具体什么程序，怎样操作？
答:当因不符合事件、投诉、年度回顾。验证、审计。管理评审、法规变化等情况下出现背离时就应使用CAPA。简单流程：识别出所有偏差，进行风险评估，制定整改计划（CAPA），实施，检查，关闭。
点评：当因不符合事件、投诉、年度回顾、验证、审计、管理评审、法规变化等情况下出现偏差时，首先应识别出所有偏差，进行风险评估并对已识别的风险惊醒分级，根据风险等级的不同制定纠正预防措施，对于纠正预防措施进行跟踪、检查，确认纠正预防措施按照预定的标准按时完成，同时确认纠正预防的合理定性、有效性，最后关闭偏差。
质量管理部门应当对所有生产用物料的供应商进行质量评估，会同有关部门对主要物料供应商（尤其是生产商）的质量体系进行现场质量审计，并对质量评估不符合要求的供应商行使否决权。
主要物料的确认应当综合考虑企业所生产药品质量风险、物料用量以及物枓对药品质量的影响程度等因素。
企业法定代表人、企业负责人及其他部门的人员不得干扰或妨碍质最管理部门对物料供应商独立作出质量评估。
问题：供应商确定由质量部门批准，是否必须是“最终批准”如果是质量部门同其他部门共同批准，可以吗？
答：质量部门可同其他部门共同负责质量评估，其他部门考虑其职责范围内的相关内容，如价格、交货周期、付款方式等问题。质量部门行使质量审核权，由质量负责人批准。
点评：每个部门在企业中承担不同的职责，共同批准是需要其他部门考虑其职责范围内的相关内容，如价格、交货周期、付款方式等问题。质量部门负责质量评估，行使质量审核权。
应当建立物料供应商评估和批准的操作规程，明确供应商的资质、选择的原则、质量评估方式、评估标准、物料供应商批准的程序。
如质量评估需采用现场质量审计方式的，还应当明确审计内容、周期、审计人员的组成及资质。需采用样品小批量试生产的，还应当明确生产批量、生产工艺、产品质量标准、稳定性考察方案。
4月12日上海-新法规下药品注册申报的重点难点分析
问题：物料、试剂从中间商处购入（供应商在国外或偏远地区），对物料或试剂生产厂家的现场审计如何进行？对于国外的供应商大多难以达到现场审计的要求，是否可以只对其代理商进行审计？尤其是制剂用关键物料/辅料的生产商是国外的，国内只有代理商。
答：无明确要求，建议对API、关键物料进行现场审计，对于非关键物料可以书面审计，只审代理商不行。对API等关键物料难以实施现场审计的（如供应商在国外），必须采取其他控制措施。
问题：对于制剂或前期工厂中仅用调节pH值用的酸/碱，使用量一般很少，其供应商的审计应达到什么样的程度？制剂中该物料是否也是按关键物料等同对待？
答：法规目前只是要求对主要物料的供应商进行现场质量审计，至于主要物料的判定，应当综合考虑企业所生产的药品质量风险、物料用量以及物料对药品质量的影响等因素。
问题：物料供应商的质量评估是否在研发阶段就开始呢？
答：是，原辅料、内包装材料的供应商都必须在研发阶段开始进行质量评估。
点评：原辅料、内包装材料的供应商不同，生产、合成工艺或者使用的溶剂、产生的杂质等都不尽相同，对药品质量的影响也不尽相同，所以必须在研发阶段开始进行质量评话，考察选定的生产厂家的物料对药品的影响，对于内包材还应考察与药品的相容性。
问题：已经使用多年的主要原辅料供应商，此次重新按年版GMP认证，是否也必须进行现场审计？经过回顾分析及风险评估后，能否免除现场审计环节？
答：应该按照年版GMP的规定要求完善企业物料供应商管理程序，并按企业确定的审计周期进行再审计。
点评：主要原辅料供应商应制订合理的审计周期，进行周期性的现场审计或临时审计。
现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。
问题：集团内企业已对物料供应商进行审计的，集团内其他企业可否直接使用其审计结果和报告？
答：可以。但应保证审计内容和结果符合本企业的相关要求。
问题：对于原料药厂家的供应商来说，大部分为相应的化工企业，一些企业连基本的质量体系都没有，作为这样的厂家，怎么进行现场审计？
答：根据原料药生产企业的需求进行审计。
改变物料供应商，应当对新的供应商进行质量评估；改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。
问题：提及“改变主要物料供应商时，还需对产品进行相关验证及稳定性考察”，该条是针对制剂还是API?API在经过风险评估，认为进行三批统一减产跟踪和对比评估，表明其主要物料供应商的更改不会影响产品质量，是否可以？
答：包括制剂和API，同时还包括内包材、关键辅料。改变供应商时，需对产品进行相关验证、对比评估及稳定考察。
点评：改变API和关键辅料供应商时，应按商业批的规模和批量进行验证，并对验证批进行相应的稳定性考察。
质量管理部门应当定期对物料供应商进行评估或现场质量审计，回顾分析物料质量检验结果、质最投诉和不合格处理记录。如物料出现质量问题或生产条件、工艺、质量标准和检验方法等可能影响质量的关键因素发生重大改变时，还应当尽快进行相关的现场质量审计。
问题：企业合格供应商包括主要供应商及备用供应商，可能在一个周期内（如一年），未购买备用供应商物料，是否仍需评估及更新供应商质量档案？
答：在下次购买前应重新评估。
企业应当对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应当包括供应商的资质证明文件、质量协议、质量标准、样品检验数据和报告、供应商的检验报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期的质量回顾分析报告等。
问题：供应商档案的收集中包括质量标准，外包材需要收集质量标准吗？（如说明书、纸盒、紙箱）。
答：需要。
点评：外包材的质量标准、印刷文字对药品包装的准确性非常重要，明确纸盒、纸箱的重量以及装订方式等内容可以确保药品包装起到保护药品的作用。
应当建立药品不良反应报告和监测管理制度，设立专门机构并配备专职人员负责管理。
问题：不良反应的专门机构和专职人员如何理解?可否为质量管理部门下的非专职或专职人员？按新的不良反应监测管理办法，无专门机构和专职人员罚五千到三万。
答；专人。
第十一章委托生产与委托检验
为确保委托生产产品的质量和委托检验的准确性和可靠性，委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方责任、委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。
问题：对于委托检验，是否可以整个实验室都委外？
答：不可以。
点评：国家对委托检验有明确规定，只有少数的检验项目可以委托检验。详见国家局《关于药品GMP认证中有关具体事宜的通知》（国食药监安[]号）。
问题：特殊药品（伪麻）是否可以委托加工？
答：不可以。
第十二章产品发运与召回
药品发运的零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应当标明全部批号，并建立合箱记录。
问题：合箱操作在发运环节进行不合理，因为仓库不存在合箱设备和专人。
答：这种看法并不正确。在包装生产过程中进行合箱操作，其本身对产品的批生产控制、产品释放带来了一定的混淆、差错的风险。目前实现电子监管码要求后，也没有办法在包装过程中进行合箱操作。产品在发运时进行拼箱更加方便企业合箱的可行性。
点评：GMP对合箱操作带来的混淆、差错的风险给予了足够的重视，无论合箱操作是在包装生产过程中还是发运过程中都潜藏着混淆、差错的风险，因此有些国家不接受合箱。年2月27日国食药监办[]64号文件要求：年年底前完成药品制剂全品种电子监管，对发运时合箱增加了操作难度，所以建议企业在包装设计及包装过程中充分考虑零箱的处置避免合箱操作。
问题：合箱外的批号及生产日期、有效期的打印由库房人员操作吗？合箱在仓库内发货，外箱打印批号是否是也要打印两个批号，做生产记录？
答:发货的外箱可以采用外贴装箱单等方式表明箱内所有产品品种、规格、批号与数量等基本信息。在发运阶段进行合箱，不需要建立生产记录，但要建立完整的合箱记录。
问题：零头包装只能在发运过程中产生，取消包装过程中的零头，那么在发运时，进行合箱，条款中并未注明相邻批号，假如该批产品（02p)没有零头，是否意味着，Olp与03p可以进行合箱呢?或是Olp的零头要做报废处理呢？
答；在发运阶段进行合箱，并没有明确合箱的批号要求联系，给企业一定的可操作性。合箱不一定必需是两个相邻批号。
应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。
问题：召回系统如何进行有效性评估？
答：评估的方法一般采用模拟召回的方式进行。
点评：模拟召回通常包括以下内容：
-在风险评估的基础上制定召回方案；
-药品召回负责人发出模拟召回通知；
-各有关部门或人员对收到模拟召回通知的时间进行确认；
-向客户发出通知；
-相关入库和发运记录的整理反馈；
-对外新闻稿的起草；
-拟召回产品生产过程调查和质量分析评估报告；
-模拟召回产品的赔偿方案的制定；
-全部拟召回产品信息的确认和反馈；
-完成召回最终报告。
第十四章附则
企业可以采用经过验证的替代方法，达到本规范的要求
问题：企业可以采用经过验证的替代方法，这里的替代方法怎么理解？
答：由企业自行开发的方法或其他来源的方法。
点评：年版GMP给了企业更多的灵活度，企业可以依据自身情况和行业发展趋势采用适合企业的控制方法或更先进的方法对GMP活动进行控制。例如中国药典对分析方法的规定：如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准（凡例第二十三条）。所谓的其他方法（替代方法）就是使用经过企业验证的分析方法作为企业的内控方法代替法定方法。
本规范下列术语（按汉语拼音排序）的含义是：
（二）包装
药品包装所用的材料，包括与药品直接接触的包装材料和容器、印刷包装材料，但不包括发运用的外包材料。
问题：发运用的包材具体指哪些？印有品名、规格、批号、生产日期等印刷品内容的纸箱属于印刷性包材还是属于发运用包装材料？
答：依据三百一十二条印刷性包装材料的术语的含义，纸箱属于发运用包装材料。但是印有品名、规格、批号等信息的包装箱，也应进行质量管理。
附录1无菌药品
无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
问题：质量检验微生物实验室人流、物流共用一个走廊可以吗？
答：可以。但人流、物流最好分开。
4月17京日南-三位博士精讲-药企如何开展临床前安全性研究（ICHS指导）
问题：无菌药品生产车间中A+B级洁净区人员进入是否一定要从C级洁净区进入？是否可以直接从一般区进入？
答：可以从一般区域进入，但要设置适当的缓冲房间或设施。
洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
问题：冻干原料药（无菌）的出料区域设定成A+B级区域后，出料时人一旦要去开箱门出料，A级无法实现，有什么方法可以解决这一问题？
答：进出料过程中的产品暴露区属核心区，应尽量避免人员操作带来的污染。如你所说的情况，有人进入的A级核心区域较难真正达到A级监控标准。
点评：通常的做法有：隔离装置（RABS）、自动进出料设备（如自动加料车等）、密闭的冻干盘（水分可以通过但可以防止微生物污染产品）等方法。
问题：洁净区微生物检测的静态标准是否有必要？
答：验证时宜做静态微生物检测，确认环境设计施工、环境清洁或消*的效果，企业停产后恢复生产时，也应进行微生物静态监测。
无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞□包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：
洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米
静态动态③
≧0.5μm≧5.0μm≧0.5μm≧5.0μm
A级①
B级
C级30030000
D级30000不作规定不作规定
注：
①为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≧5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO-1。
②在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≧5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中：应当采用等动力学的取样头。
③动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
问题：A级区内是否可以有人操作？
答：人员应尽量不进入A级区。
点评：有些情况下，A级下可以设立两个区域：关键产品暴露区（人员不可进入）和人员有限介入区。
问题：在附录中提到，为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米，那么在常规操作中，是不是就不需要一定每个采样点的采样量一定不得少于1立方米呢？
答：日常监测不需要这么大量。
问题：在非最终灭菌的无菌药品生产中，核心区域采用开放式A/B级洁净室是否可被接受？
答：Isolator（隔离器）、RABS（限制性进入隔离系统）和开放洁净室都可以采用。开放式A/B级洁净室风险较大，气流组织难实现，必须通过烟雾试验证明其气流符合要求。新建厂房应充分考虑到开放式A/B级洁净室的风险，并结合考虑*性产品对操作人员的影响。一般不推荐。
问题：无菌滤液储罐设计在C级有何特殊要求？
答：注意密闭状态的保持，容器SIP（在线灭菌），无菌呼吸器的使用等。
问题：无菌原料药的非无菌生产工序部分，厂房无洁净的要求，其级别是什么？
答：最终溶解等关键步骤应在D级甚至更高级别C级进行（根据产品、设备和操作情况而定）。之前步骤没有级别要求。
问题：无菌原料药的生产配制也应在C级？
答：一般是的。但对于密闭配制操作可以放置在D级。
问题：可最终灭菌大输液灌封区、胶塞贮存区为C级背景下A级气流保护区，级别确认时，是否应当符合相应A级的静态要求？
答：级别确认时，应该符合相应A级的静态要求。
应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：
（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。
（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≧5.Oμm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。
（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。
（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。
（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。
（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≧5.0μm的悬浮粒子时，应当进行调查。
（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经15～20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。
（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。
（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。
问题：尘埃粒子动态检测包括所有A级吗？
答：B级环境下的A级区，建议实施动态下的在线连续监测。
点评：局部A级送风区（不在B级环境中的情况）尘埃粒子至少应符合静态标准。
4月15日上海-药厂符合GMP的维护和维修专题培训班
问题：关键操作的全过程应对A级洁净区进行监测，请问：风速需要定期监测吗？
答：需要定期监测。
问题：洁净区微生物检测动态标准，“表中各数值均为平均值”？是指同一区域多个采样点的平均值吗？
答：多个采样点可以平均，一个点多次检测也可平均。
问题：要求风速0.36～0.54m/s，检测位置是操作面位置还是过滤器下方30cm处？
答：如果使用0.36～0.54m/s的参考标准，应在高效过滤器下方30cm处测试。
点评：另需用烟雾试验证明产品暴露区的工作面处于层流的有效保护之内。
问题：附录1无菌药品第十条，对于最终灭菌产品F0值≧12，A+C空调净化系统，A级是否必须进行在线监测尘埃粒子？还是只需动态监测就可以了（一定频次一次监测）？
答：A/C静态下应该符合。A/C不必在线连续监测尘埃粒子，应定期动态监测。
点评：企业根据厂房、设备、产品、工艺方面的风险来决定动态监测的频次。
问题：粉针剂粒子动态监测是必须要做的吗？
答：粉针剂生产时的悬浮粒子动态监测必须按附录1的规定做。
问题：附录1无菌药品附录中提到A级区应进行持续动态监测，但对于无菌分装产品易产品粉尘，很难达到标准怎么办？
答：根据第十条的要求，应区分外来污染粒子和产品本身释放粒子产生干扰的情况。
点评；采样头放置在不同位置，可以有效区分粒子来源。如果由于产品本身产生粒子或液滴，允许在灌装点出现大于或等于5.0μm的悬浮粒子的不符合标准的情况。
应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。
对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消*等操作完成后增加微生物监测。
洁净区微生物监测的动态标准①如下：
洁净度浮游菌沉降菌表面微生物
级别（￠90mm）cfu/接触5指手套cfu/m34小时①（￠55mm）
cfu/碟cfu/手套
A级
B级
C级—
D级—
注：①表中各数值均为平均值。
②单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。
问题：对于附录中规定的洁净区级别中，D级洁净区的浮游菌和沉降菌是否都需要进行监测？
答：企业可根据各工序污染的风险高低，评估决定D级洁净区的动态微生物监测频次。一般情况下，浮游菌和沉降菌监测都是需要的，因为采样的对象不同。
点评：沉降菌测试一般针对相对较大的颗粒上附着的微生物。
问题：无菌附录中洁净区微生物监测只有动态标准，还需要静态监测吗？
答：验证时应做静态。完成验证后，日常应监控动态的浮游菌和沉降菌。
点评：完成定级后，日常应监控浮游菌、沉降菌。
问题：“注（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。”是如何累积的？
答：用这个点的所有结果相加，并除以实际小时数，再乘上4小时。监测时间应涵盖生产时间，但如果实际生产时间短于4小时，监测时间没有必要达到4小时。
点评：例如，如果某工序操作总时间不足4小时，如2小时，累计共检出5cfu（菌落数），换算方法是：5/2*4=10cfu/4h。
问题：附录1中D级微生物检测方法，是三种方法任选一种呢？还是都需要做呢？
答：都需要做，因为沉降菌、浮游菌和表面微生物三种监测原理是不同的，针对不同的微生物，不能完全相互替代。
点评：不同企业应根据厂房、产品特性、工艺流程及设备的特点（例如暴露区域及时间）评估结果制定监测方案与频次。
问题：B级和B级背景下的A级浮游菌动态监测可以采用移动设备吗？
答：均应根据产品暴露风险等具体情况制定监测计划、监测项目和监测点。
点评：B级背景下的A级区，浮游菌动态监测通常在无菌操作开始前期及结束后段进行。并不建议采用移动设备，对于B级区自身，按一定频次实施动态监测是常规做法。例如：将可移动监测设备放置在监测点并开启设备，结束后移到其他监测点继续监测。
问题：GMP附录环境监测为什么仅有接触碟的限度？是不是意味着只能用接触碟法来检测，别的经过验证的方法（棉签擦拭法）不可以吗？
答：也可以采取其他方法，例如棉签法。
问题：间歇式非最终灭菌制剂生产前，对环境微生物情况进行监测，是浮游菌、沉降菌二选一还是都必须做？
答：检测微生物时，浮游菌、沉降菌都应该做。应注意的是，所有无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。
无菌药品的生产操作环境可参照表格中的示例进行选择。
洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例
C级背景下的
局部A级高污染风险①的产品灌装（或灌封）
C级1.产品灌裝（或灌封）；
2.高污染风险②产品的配制和过滤；
3.眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）
4.直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理。
D级1.轧盖；
2.灌装前物料的准备；
3.产品配制（指浓配或采用密闭系统的配制）和过滤直接接融药品的包装材枓和器具的最终请洗。
注：①此处的高污染风险是指产品容易长菌，灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；
②此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。
洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例
B级背景下的A级1.处于未完全密封①状态下产品的操作和转运如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖②等
2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；
3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放
4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。
B级1.处于未完全密封①状态下的产品置于完全密封容器内的转运；
2.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。
C级1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；
2.产品的过滤。
D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗装配或包装、灭菌。
注：①轧盖前产品视为处于未完全密封状态。②根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。
4月16日武汉、5月10日济南-第三、四期“生物药研发与注册申报及质量研究”
问题：非最终灭菌的无菌制剂的配液应该在C级，浓配在D级可以吗？对于无菌原料药生产过程中，加活性炭，除菌过滤等步骤一般在C级下进行还是在D级下进行？
答：非最终灭菌的无菌制剂的配液、加活性炭，除菌过滤等步骤不可以在D级下进行。
点评：对于非最终灭菌产品的原辅料的生产最终暴露环节的环境应该为C级。
问题：非最终灭菌产品的无菌生产操作示例中规定，轧盖应在A/B级，要满足什么样的条件可放在A/C或A/D级？
答：如果轧盖工序设置在C或D级区，应