长期以来，合理设计的有机或金属有机笼/容器（MOCs）的超分子主体作为人工纳米反应器，推动了仿生超分子催化的发展，甚至超越酶模拟物，实现均相和多相催化。在自然界中，酶催化具有高效性、特异性和高复杂性，其性能源于蛋白表面上存在的催化位点。同时，静电作用、氢键作用、疏水效应等超分子力对调节酶的反应性和选择性也很重要。
由此，人们设计组装了不同大小、形状、空腔和活性位点的超分子催化笼，以期实现反应加速、中间体稳定和特殊化学选择性。相比之下，利用静电作用的笼基催化大有可为，但以阴离子笼为主。而大多数MOCs由多种金属阳离子和中性配体构成，高正电荷使其可能通过静电作用调节反应。
本文重点研究了双金属[Pd6(RuL3)8]28+笼（MOC-16），因为它的高正电荷和咪唑-N/NH的质子化和去质子化，能表现出与静电作用相关的酶模拟笼效应。这种纳米笼（图1）结构独特，具有28个正电荷、24个咪唑-NH胺/咪唑-N亚胺基团和12个开口。此外，它具有水溶性和疏水性空腔，可以封装大量微溶于水的客体分子。MOC-16的H2O-DMSO溶液在室温下pH值为2.5，表明每个笼释放大约3个H+。因此，MOC-16类似于Br?nsted酸，能够将部分咪唑-NH质子转移到外部溶液中，使其笼内外形成相反的酸碱度。笼体本身对酸的稳定性很高，因为咪唑-N/NH基团可通过质子化-去质子化平衡H+（图1a）。这种多孔笼能在高电荷诱导质子交换的两性水相中形成渗透性笼限纳米空间，该空间与外部溶液物化性质相异，表现出液相不均匀性，由此形成一种独特的笼内催化平台。
图1a）渗透性笼限纳米空间表示为带开口的*球，可选择性容纳或排出不溶性客体分子。在酸性条件下，该分子笼可通过主-客体静电作用和碱催化反应，萃取H和稳定阴离子中间体。b）多个咪唑-N基团具有双重功能，既能缓冲H+以抵抗额外酸，也能与不溶性CuCl共催化剂结合，将其有序地集中在笼球上，由多相态变为高效的均相态。管状图表示为CuCl的水相悬浮液，CuCl通过MOC-16向水相转移，以及苯乙炔/CuCl
MOC-16体系的有机/水双相。如图1b，预期该分子笼具有多作用、多途径的催化功能，如酶模拟激活、保护和稳定，低溶性、低位点浓度底物、产物或催化剂的相转移，甚至在酸性环境中的碱催化，均可在温和的酸性水相中进行，不附加外来或辅助碱。这种笼内外的局部环境差异很大，可选择性控制分子进出，不同于均相催化中分子的自由扩散和碰撞。与瞬态溶剂笼效应相比，笼状纳米腔更持久性、更稳定，催化更高效，有望实现原子经济。
在酸性溶液中，带有多个正电荷的纳米笼参与主客体静电作用，首先转化为直接C(sp)-H活化的H/D交换的笼限催化作用。已知无水时，氘化的末端炔烃可通过强碱生成乙炔。此外，炔烃通常不溶于水，在水相中反应性差。但是，MOC-16在D2O-[D6]DMSO混合物中可以很容易地捕获各种炔烃来完成H/D交换，无需额外添加碱。在水相中，不混溶的炔烃和MOC-16的混合物迅速转变为均相，说明炔烃通过相转移被笼封装。由图2a，封装后4-氟苯乙炔的质子信号向高场移动，室温7h后，C(sp)-H信号消失，说明H被笼内萃取。显然，笼状纳米空间的基本特征源于咪唑-NH的部分去质子化和保持的高正电荷，它能够增强主体炔烃的酸性，而阳离子笼与乙炔化物阴离子之间的静电作用对稳定中间体起着关键作用。该反应条件温和，氘化效率高，7h内苯乙炔的H/D交换可达98%。动力学研究表明，升温时加速更明显，半氘化时间从25℃时的51min可缩短至55℃时的14min（图2b）。H/D交换率受取代基影响（图2c），相比于苯乙炔，4-氟基显著增加，4-氰基则显著降低。
图2a）室温，D2O-[D6]DMSO（v:v=10:1,pD=2.5）介质，4-氟苯乙炔（用G表示）在MOC-16（用虚线圈表示）内氘化7h。红点表示4-氟苯乙炔上的质子，红圈表示C(sp)-H质子。b）有MOC-16时，苯乙炔氘化速率的温度相关性。c）室温下不同取代苯乙炔氘化速率的比较。d）CuCl负载（用红点表示）的1HNMR原位监测形成CuCl
MOC-16和苯乙炔的Glaser均质偶联。e）在17mol%CuClMOC-16存在下，苯乙炔氧化均质偶联反应的催化动力学表现出以DAFc（1,1’-二乙酰二茂铁）为竞争客体时的速率加速和抑制作用。f）4天5次，将底物溶液（50eq）等份加到2mol%CuClMOC-16水溶液中（黑色方块），苯乙炔偶联双相体系累积量；12h5次，将底物溶液（50eq）等份加入2mol%CuClMOC-16水溶液（红点），4-氟苯乙炔偶联的可沉淀催化体系。首先在17mol%MOC-16的存在下，测试了不同取代基和稳定性的炔烃（图3a，1-20）。有吸电子基和给电子基的末端取代芳香炔烃在温和、酸性水相中的氘化率高达98%，且邻、间、对位取代均耐受性良好。此外，一些对碱/水敏感的末端炔烃（BSTAs）也能在温和条件下实现氘化（图3a，16-20）。因为分子笼能在过程中保护炔烃，阻止其分解。目前而言，这种特殊条件下的H/D交换和末端炔烃氘化是前所未有的，为在温和条件下对碱/水敏感末端炔烃氘化提供了一种独特的方法。
图3两性溶液条件下笼限催化的底物范围。a）H/D交换氘化：[D6]DMSO（0.3mL）+D2O（3.0mL）；Y1：负载17mol%MOC-16反应7h（1-15）或3h（16-20）；Y2：负载2mol%MOC-16反应1天，2、6、9、11反应2天。b）Glaser偶联：DMSO（0.3mL）+H2O（3.0mL）；Y1：负载17mol%CuCl
MOC-16反应12小时；Y2：负载2mol%CuClMOC-16反应4天，30-34反应2天。以均三甲苯为内标，用1HNMR测定产率。为验证该催化方法的有效性，在类似条件下进行了低载MOC-16的氘化反应，即底物与主体保持高摩尔比（50:1）。大量低溶性炔烃形成非均相反应体系，H/D交换氘化反应通过反应物和产物的动态交换和相转移进行。虽然反应时间较长，但可以实现高效氘化，除2、6、9和11需2天外，大多数炔烃在1天的周转量（TONs）为38-46（图3a）。
以Glaser偶联作为基准反应，高效C(sp)-H活化将进一步变为化学转化，即末端炔烃氧化同质偶联。通常，这种偶联反应涉及过量的碱辅助C(sp)-H活化生成金属-乙炔中间体，然后氧化生成二炔作为目标产物。本实验将该反应引入到酸性水相和环境温度下无辅助碱的笼状纳米空间中。得益于纳米笼开口周围丰富的咪唑-N位点，不溶性的CuX（X=Cl,Br,I）很容易转移到H2O-DMSO溶液中，通过Cu-N配位形成CuX
MOC-16，将非均相共催化剂调整为均相条件（图1），分布集中在笼球上。CuCl与MOC-16结合后具有良好的转化力。图2d的监测数据表明，负载CuCl的MOC-16能保持笼的完整，并将苯乙炔底物封装在空腔中。一段时间（≈5h）后，乙炔的质子峰逐渐消失，而主、客体的质子峰变宽，表明苯乙炔底物的化学转变。为了证实Glaser偶联优先发生在笼内而不是外部溶液中，用MOC-16对代表性的炔烃进行了1HNMR滴定（图2e）。动力学研究证实，由于类酶笼效应，苯乙炔在笼状纳米空间中的氧化同质偶联显著加速，与空白对照相比，加速可达kcat/kuncat=（图2e）。而当存在竞争性客体1,1′-二乙酰二茂铁（DAFc）时，反应被大大抑制，降低了CuCl
MOC-16的增速效果。去质子化的阳离子笼可以增强苯乙炔的酸性，通过Cu+-乙炔中间体触发第一步Glaser偶联。偶联反应在DAFc抑制剂的存在下并未完全停止，说明笼的外表面和囊袋仍可接触底物，在一定程度上促进偶联。这种特殊的Glaser偶联的笼限催化方法适用于多种苯乙炔衍生物（图3b，21-43）。由于末端炔大多微溶于水，当将炔烃底物直接加入含17mol%CuCl
MOC-16的H2O-DMSO溶液中时，同质偶联反应以非均相催化方式进行，反应物的相转移由纳米笼的疏水性和封装效应驱动。为进一步探索分子笼的催化活性，随后测试了低载2mol%CuCl
MOC-16反应体系。过程采用双相反应体系，利用笼的区分主客体化学特性，选择性控制底物和产物通过多孔笼在溶液中的进出。相对于耦合较长的产物，分子尺寸较小的炔烃反应物更适合纳米笼的开口，从而通过双相平衡分布，促进底物包合和产物释放持续驱动反应（图1）。该有机-水双相是将乙醚置于水相介质上，在铜粉的辅助下实现催化主体的反应周转和自动循环。体系中，过量的炔烃底物先溶解在有机相中，催化时从有机相连续转移到水相CuClMOC-16的笼状纳米空间中，而二炔产物立即被乙醚萃取，疏散笼纳米空间，继续吸收底物，保持催化的可循环性。若二炔产物可从水相中析出（如30-34），则意味着同质偶联的二炔能自动从多孔笼中脱离析出。将炔烃底物与2mol%CuCl
MOC-16水溶液直接混合，可以很容易地实现更高效的非均相催化。在此过程中，从反应物到产物的固/液-液-固连续相转移，加快了反应循环。（如4-氟苯乙炔，图2f）。上述催化结果表明，温和条件下，MOC-16的水溶性有利于笼限催化的非常规Glaser耦合。本文提出了一种基于溶液中阳离子多孔笼的渗透性多功能笼限催化，其中笼限纳米空间作为反应容器，以非常规的方式为末端炔烃的H/D交换和Glaser耦合提供了多作用和多途径的催化平台。MOC-16的水溶性、空腔疏水性、咪唑-N/NH多重性和高正电荷使纳米笼不仅具有类酶笼效应，实现C(sp)-H的直接活化、过渡态稳定、敏感性保护、底物包合和产物释放，而且还利于助催化剂的结合和富集，水不溶性底物/产物的相转移，以及溶液中两性异质性的产生。由此，在酸性水相中，无需添加额外碱基，即可实现末端炔烃的氘化，特别是对水/碱敏感的炔烃。类似的温和反应条件也适用于苯乙炔及其衍生物的高效均质偶联。催化方案的途径可根据反应物、产物和助催化剂的相转移来调整。这种特殊的多作用、多途径催化平台在亲核、亲电、酸/碱超分子催化等领域有着广阔的应用前景。
CreatingDynamicNanospacesinSolutionbyCationicCagesasMultiroleCatalyticPlatformforUnconventionalC(sp)-HActivationBeyondEnzymeMimics
KangLi,KaiWu,Yu-LinLu,JingGuo,PengHu,andCheng-YongSu*
Doi：10./anie.
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